Feuille d'entraînement : Stratégie de synthèse et protections

Corrigés

1. Exercice 1E3A Physique-Chimie PC 2026, Q26

   1. Conditions expérimentales proposées : Pour cliver les fonctions esters d'acétate et libérer les fonctions phénol, on réalise une hydrolyse basique en présence d'un excès d'hydroxyde de sodium \mathrm{NaOH} (ou de potassium \mathrm{KOH}) en milieu hydro-alcoolique (\mathrm{H_2O / EtOH}), au reflux. Une étape ultérieure d'acidification (par exemple par addition d'acide chlorhydrique \mathrm{HCl}) est nécessaire pour reprotoner les ions phénolates intermédiaires (\mathrm{p}K_a \approx 10) en fonctions phénol libres.

   \boxed{\text{1) }\mathrm{NaOH}\text{ aqueux},\ \text{chauffage à reflux} \quad \text{puis} \quad \text{2) Acidification par }\mathrm{H_3O^+}}

   2. Nom de la réaction :

   \boxed{\text{Hydrolyse basique d'un ester (ou saponification), suivie d'une acidification.}}

   3. Mécanisme de la réaction (représenté sur un groupement acétate d'aryle \mathrm{CH_3-COO-Ar}) :

   Le mécanisme d'addition-élimination (\mathrm{B_{Ac}2}) se décompose en trois étapes élémentaires :

   • Étape 1 : Addition nucléophile de l'ion hydroxyde \mathrm{HO}^- sur le carbone électrophile du carbonyle :

   • Étape 2 : Élimination du groupe partant phénolate \mathrm{ArO}^- avec régénération de la liaison double \mathrm{C=O} :

   • Étape 3 : Échange acido-basique irréversible entre l'acide acétique produit (\mathrm{p}K_a \approx 4{,}8) et les bases présentes dans le milieu (\mathrm{ArO}^- avec \mathrm{p}K_a \approx 10 ou \mathrm{HO}^- en excès) :

     \begin{aligned} \mathrm{CH_3-COOH} + \mathrm{ArO^-} &\longrightarrow \mathrm{CH_3-COO^-} + \mathrm{ArOH} \\ \text{ou en milieu basique concentré :}\quad \mathrm{CH_3-COOH} + \mathrm{HO^-} &\longrightarrow \mathrm{CH_3-COO^-} + \mathrm{H_2O} \end{aligned}

     Cette étape exothermique et thermodynamiquement très favorable rend l'hydrolyse globale quantitative et irréversible.

   Acidification finale : En milieu basique (\mathrm{pH} > 12), les fonctions phénol formées sont déprotonées sous forme d'ions phénolates \mathrm{ArO}^-. L'addition finale d'un acide fort permet de récupérer le resvératrol sous sa forme neutre précipitée :

   \mathrm{ArO^-} + \mathrm{H_3O^+} \longrightarrow \mathrm{ArOH} + \mathrm{H_2O}

   Résultat

   $$\text{1) }\mathrm{NaOH}\text{ aqueux},\text{chauffage aˋ reflux}\text{puis}\text{2) Acidification par }{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{+}$$

   $$\text{Hydrolyse basique d’un ester (ou saponification), suivie d’une acidification.}$$

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2. Exercice 2E3A Physique-Chimie PC 2025, QChimie-Problème 2-Q41

   Le schéma légendé d'un montage de chauffage à reflux est représenté ci-dessous :

   Intérêts d'un tel dispositif :

   • Augmenter la vitesse de la réaction : la température est un facteur cinétique ; chauffer le milieu réactionnel permet d'accélérer considérablement la transformation chimique (loi d'Arrhenius).
   • Éviter les pertes de matière : le réfrigérant condense les vapeurs de solvant et de réactifs volatils, qui retombent sous forme liquide (reflux) dans le ballon, maintenant constants les volumes et concentrations.
   • Sécurité du montage : le haut du réfrigérant reste ouvert à l'air libre pour éviter toute surpression au sein de la verrerie, tandis que le support élévateur permet de retirer la source de chaleur instantanément en cas d'emballement thermique.

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3. Exercice 3ENS Physique-Chimie L PC 2023, Q31

   1. Schéma du montage de Dean-Stark

   2. Justification de l'intérêt du montage de Dean-Stark

   • Nature de la réaction : La condensation entre l'amino-alcool issu de la déprotection de l'amine de 10 (la \alpha,\alpha-diphénylprolinol) et la triméthylboroxine 11 pour former l'oxazaborolidine CBS 8 est une réaction réversible s'accompagnant de l'élimination stœchiométrique d'eau :

     3\,\text{amino-alcool} + \mathbf{11} \rightleftharpoons 3\,\mathbf{8} + 3\,\mathrm{H_2O}
   • Principe de séparation : Le toluène et l'eau forment un hétéroazéotrope dont la température d'ébullition (environ 85\,^\circ\mathrm{C}) est inférieure à celle du toluène pur (110{,}6\,^\circ\mathrm{C}) et de l'eau (100\,^\circ\mathrm{C}). Les vapeurs hétéroazéotropiques montent, se condensent dans le réfrigérant et tombent dans le tube collecteur du Dean-Stark.
   • Décantation et piégeage : L'eau et le toluène sont non miscibles à l'état liquide. L'eau étant plus dense (\rho_{\mathrm{eau}} \approx 1{,}00\text{ g}\cdot\text{cm}^{-3}) que le toluène (\rho_{\mathrm{tolu\grave{e}ne}} \approx 0{,}87\text{ g}\cdot\text{cm}^{-3}), elle s'accumule au fond du tube gradué. Le toluène surnageant déborde par la branche latérale et retourne en continu dans le ballon réactionnel.
   • Déplacement d'équilibre : L'élimination continue de l'eau hors du milieu réactionnel déplace l'équilibre chimique dans le sens direct (principe de Le Chatelier), ce qui permet d'obtenir un rendement quantitatif en CBS 8 tout en évitant l'hydrolyse du produit formé.
   • Suivi de la réaction : La mesure du volume d'eau recueillie dans la partie graduée permet en outre de suivre l'avancement de la réaction et de repérer son achèvement.

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4. Exercice 4ENS Physique-Chimie L PC 2022, Q21

   La réaction directe entre l'acide carboxylique \mathbf{10} et l'amine primaire \mathbf{6} conduit majoritairement à une réaction acido-basique exothermique formant le sel d'ammonium-carboxylate :

   \mathrm{R\text{--}COOH} + \mathrm{R'\text{--}NH_2} \rightleftharpoons \mathrm{R\text{--}COO^-} + \mathrm{R'\text{--}NH_3^+}

   L'ion carboxylate \mathrm{R\text{--}COO^-} n'étant plus électrophile, la formation de l'amide (qui requiert une déshydratation thermique sous conditions dures) présente un faible rendement.

   Pour obtenir un meilleur rendement, il est nécessaire d'activer l'acide carboxylique \mathbf{10} en le transformant en un dérivé d'acide hautement réactif vis-à-vis de l'attaque nucléophile de l'amine \mathbf{6}, typiquement le chlorure d'acyle correspondant : le chlorure de (6E)-8-méthylnon-6-énoyle.

   Conditions opératoires de formation du chlorure d'acyle :

   • Réactif : utilisation du chlorure de thionyle \mathrm{SOCl_2} (ou du chlorure d'oxalyle (\mathrm{COCl})_2 avec quelques gouttes de N,N-diméthylformamide comme catalyseur).
   • Milieu : milieu strictement anhydre (présence d'un tube de garde à \mathrm{CaCl_2} ou travail sous atmosphère inerte de diazote/argon) pour éviter l'hydrolyse du chlorure d'acyle formé.
   • Solvant et température : au reflux dans un solvant aprotique apolaire anhydre (par exemple le dichlorométhane \mathrm{CH_2Cl_2} ou le toluène), ou à léger reflux de \mathrm{SOCl_2} pur utilisé en excès.
   • Gestion des effluents : piégeage des gaz acides dégagés (\mathrm{HCl} et \mathrm{SO_2}) à l'aide d'un bulleur contenant une solution aqueuse de soude.

   \boxed{\text{Transformation de }\mathbf{10}\text{ en chlorure d'acyle par action de }\mathrm{SOCl_2}\text{ en milieu anhydre à reflux.}}

   Lors de la mise en réaction subséquente avec la vanillylamine \mathbf{6} en présence d'une base organique non nucléophile (comme la triéthylamine \mathrm{NEt_3} ou la pyridine) pour neutraliser le \mathrm{HCl} formé, l'addition-élimination nucléophile est totale, rapide et quantitative à température ambiante.

   Résultat

   $$\text{Transformation de }10\text{ en chlorure d’acyle par action de }\mathrm{SOC}{\mathrm{l}}_2\text{ en milieu anhydre aˋ reflux.}$$

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5. Exercice 5E3A Physique-Chimie PC 2026, Q34

   • Rôle de l'étape 5 : Il s'agit d'une réaction de diestérification de Fischer des deux fonctions acide carboxylique du composé \mathbf{E} par l'éthanol en milieu acide.

     Cette étape a pour rôle la protection des fonctions acide carboxylique sous forme d'esters éthyliques. Elle évite la déprotonation parasite des acides carboxyliques lors de l'utilisation ultérieure d'une base forte (\mathrm{EtO^-} à l'étape 7), tout en augmentant l'acidité du proton en \alpha du motif dicarbonylé (préparation du synthon type diester malonique).

   • Rôle de l'étape 6 : Il s'agit d'une réaction d'acylation (ou acétylation) de la fonction amine primaire de \mathbf{F} par le chlorure d'acétyle en présence d'hydrogénocarbonate de sodium.

     Cette étape a pour rôle la protection de la fonction amine sous forme d'amide (groupement acétamido). La délocalisation mésomère du doublet non liant de l'azote sur le groupement carbonyle diminue fortement son caractère nucléophile, ce qui évite toute N-alkylation compétitive lors de l'étape 7 d'alkylation par le bromure d'allyle.

   • Rôle de l'étape 9 : Il s'agit d'une étape de déprotection en milieu basique par action de l'hydroxyde de sodium (\mathrm{NaOH}).

     Cette étape permet la régénération simultanée des fonctions initialement protégées :

     • la saponification des deux fonctions ester éthylique pour former les carboxylates correspondants ;
     • l'hydrolyse basique de la fonction amide pour déprotéger la fonction amine primaire et conduire à l'intermédiaire aminotricarboxylé \mathbf{J}.

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6. Exercice 6E3A Physique-Chimie PC 2026, Q36

   L'étape 6 consiste en l'acétylation chimiosélective de la fonction amine de F pour former l'amide G. Deux réactifs sont employés :

   • Le chlorure d'acétyle \mathrm{CH_3COCl} : C'est un chlorure d'acyle, dérivé d'acide carboxylique très réactif en raison du fort caractère électrophile de son carbone carbonyle et de l'aptitude de l'ion chlorure \mathrm{Cl^-} comme bon groupe partant. Il permet une réaction d'addition-élimination rapide, totale et à température ambiante avec l'amine nucléophile, évitant la formation exclusive d'un carboxylate d'ammonium non réactif qu'on obtiendrait directement avec l'acide acétique.

   • L'hydrogénocarbonate de sodium \mathrm{NaHCO_3} : La réaction d'acylation libère une molécule d'acide chlorhydrique \mathrm{HCl}.

     • Piège à protons : En l'absence de base, \mathrm{HCl} protonerait l'amine réactive \mathbf{F} en ion ammonium non nucléophile (\mathrm{RNH_3^+}), limitant le rendement de la réaction à 50\,\% par rapport à l'amine. \mathrm{HCO_3^-} neutralise \mathrm{HCl} (\mathrm{HCO_3^- + H_3O^+ \rightarrow CO_2\uparrow + 2\,H_2O}) et maintient l'amine sous forme libre.

     • Base faible et douce : D'après le tableau 3, \mathrm{p}K_a(\mathrm{H_2CO_3/HCO_3^-}) = 6{,}4. L'ion hydrogénocarbonate est une base suffisamment forte pour capter \mathrm{HCl}, mais suffisamment douce pour :

       • ne pas hydrolyser (saponifier) les fonctions ester éthyliques de la molécule (ce que ferait une base forte telle que \mathrm{HO^-}),
       • ne pas déprotoner prématurément le carbone en \alpha des diesters dont le \mathrm{p}K_a est de l'ordre de 13.

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7. Exercice 7E3A Physique-Chimie PC 2025, QChimie-Problème 2-Q43

   Le composé \underline{\mathbf{A}} porte une fonction ester méthylique, tandis que le composé \underline{\mathbf{B}} possède une fonction aldéhyde.

   Méthode 1 : Voie en deux étapes (guidée par le document 3)

   1. Réduction de l'ester en alcool primaire :

      • Addition d'hydrure de lithium et d'aluminium \mathrm{LiAlH}_4 (1 équivalent réducteur) dans un solvant éthéré anhydre (\mathrm{Et}_2\mathrm{O} ou \mathrm{THF}) à température ambiante ;
      • Hydrolyse acide douce (\mathrm{H}_3\mathrm{O}^+ / \mathrm{H}_2\mathrm{O}) pour libérer l'alcool primaire correspondant, le 2-(furan-2-yl)propan-1-ol.

   2. Oxydation ménagée de l'alcool primaire en aldéhyde :

      • D'après le document 3, afin d'éviter la sur-oxydation en acide carboxylique, on utilise le réactif de Sarett (\mathrm{CrO}_3 dans la pyridine) ou le PCC (chlorochromate de pyridinium) dans le dichlorométhane anhydre (\mathrm{CH}_2\mathrm{Cl}_2) à température ambiante.

   Méthode 2 : Réduction ménagée directe en une étape Il est également possible d'effectuer une réduction directe de l'ester en aldéhyde à l'aide de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL-H ou i\text{-}\mathrm{Bu}_2\mathrm{AlH}, 1 équivalent) à basse température (-78\,^\circ\mathrm{C}) dans un solvant aprotique (toluène ou \mathrm{CH}_2\mathrm{Cl}_2), suivie d'une hydrolyse aqueuse acide à froid.

   \boxed{ \text{1) } \mathrm{LiAlH}_4\text{ dans }\mathrm{Et}_2\mathrm{O}\text{ puis }\mathrm{H}_3\mathrm{O}^+ \quad \longrightarrow \quad \text{2) Réactif de Sarett (ou PCC dans }\mathrm{CH}_2\mathrm{Cl}_2\text{)} }

   Résultat

   $$\text{1) }{\mathrm{LiAlH}}_4\text{ dans }{\mathrm{Et}}_2\mathrm{O}\text{ puis }{\mathrm{H}}_3{\mathrm{O}}^{+}⟶\text{2) Reˊactif de Sarett (ou PCC dans }{\mathrm{CH}}_2{\mathrm{Cl}}_2\text{)}$$

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8. Exercice 8E3A Physique-Chimie PC 2025, QChimie-Problème 2-Q49

   Le composé \underline{\mathbf{J}} est un diol comportant deux fonctions alcool de classes différentes :

   • une fonction alcool primaire (-\mathrm{CH_2OH}) située en bout de chaîne ;
   • une fonction alcool secondaire (-\mathrm{CH(OH)}-) située au sein de la chaîne carbonée et encadrée par deux centres portant des groupements méthyle.

   1. Première étape : protection sélective par \mathrm{MOMBr}
   L'alcool primaire est stériquement beaucoup moins encombré et cinétiquement plus accessible que l'alcool secondaire. Lors de l'addition de l'agent électrophile volumineux \mathrm{MOMBr}, la substitution nucléophile a lieu préférentiellement (contrôle cinétique lié à l'encombrement stérique) sur l'oxygène de l'alcool primaire.

   Celui-ci est donc protégé de manière régiosélective sous la forme d'un éther de méthoxyméthyle (\mathrm{-OMOM}).

   2. Seconde étape : protection de l'alcool restant par \mathrm{BnBr}
   La fonction alcool secondaire étant la seule fonction hydroxyle résiduelle non protégée, l'addition de l'hydrure de potassium \mathrm{KH} la déprotone sélectivement en alcoolate secondaire, qui réagit ensuite selon une synthèse de Williamson avec le bromure de benzyle \mathrm{BnBr} pour donner l'éther benzylique (\mathrm{-OBn}).

   On obtient ainsi le dérivé \underline{\mathbf{K}} portant deux groupes protecteurs distincts et orthogonalement positionnés :

   \boxed{\text{Alcool primaire (moins encombré) protégé par MOMBr, puis alcool secondaire protégé par BnBr/KH}}

   Résultat

   $$\text{Alcool primaire (moins encombreˊ) proteˊgeˊ par MOMBr, puis alcool secondaire proteˊgeˊ par BnBr/KH}$$

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9. Exercice 9ENS Physique-Chimie L PC 2025, Q31

   1. Intérêt de l'étape \mathbf{C} \rightarrow \mathbf{D} :

   • La déprotonation de \mathbf{B} puis l'addition sur \mathbf{A} conduit au composé \mathbf{C} sous la forme d'un mélange racémique de deux énantiomères, en raison de la création du centre stéréogène en C2 de la pipéridine.
   • Le réactif utilisé lors de la première sous-étape est le chlorure de l'acide de Mosher (acide \alpha-méthoxy-\alpha-(trifluorométhyl)phénylacétique), qui est un réactif chiral et énantiopur.
   • L'estérification de l'alcool de \mathbf{C} par ce réactif transforme le couple d'énantiomères en un couple de diastéréoisomères.
   • Contrairement aux énantiomères, les diastéréoisomères possèdent des propriétés physico-chimiques distinctes (notamment des interactions différentes avec la phase stationnaire) : ils peuvent ainsi être séparés par chromatographie sur gel de silice. L'étape permet donc d'isoler le stéréoisomère \mathbf{D} de configuration absolue désirée pour la suite de la synthèse.

   2. Intérêt de l'étape \mathbf{D} \rightarrow \mathbf{E} :

   • Le traitement par la soude (\mathrm{NaOH}) dans le méthanol correspond à la saponification (ou méthanolyse basique) de l'ester de Mosher.
   • Cette hydrolyse permet de libérer le groupe hydroxyle -\mathrm{OH} et d'obtenir le composé \mathbf{E} sous forme énantiopure, tout en éliminant le groupe auxiliaire chiral.

   \boxed{\text{Ces deux étapes constituent une résolution chirale chimique par formation et séparation de diastéréoisomères.}}

   Résultat

   $$\text{Ces deux eˊtapes constituent une reˊsolution chirale chimique par formation et seˊparation de diasteˊreˊoisomeˋres.}$$

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10. Exercice 10ENS Physique-Chimie L PC 2025, Q33

    Un intérêt majeur de l'utilisation de la molécule 6 par rapport à la molécule B réside dans son caractère chiral :

    • La molécule 6 est un synthon énantiopur portant un motif oxazolidine chiral (dérivé d'un amino-alcool chiral, le phénylglycinol), qui joue le rôle d'auxiliaire chiral intégré (méthode de Husson).
    • La présence de ce squelette asymétrique encombré induit une diastéréosélectivité lors de l'attaque nucléophile sur l'azétidinone, contrôlant ainsi la configuration absolue du centre stéréogène créé au niveau du carbone en \alpha de l'azote de la pipéridine.
    • Cette approche de synthèse asymétrique évite le recours à une étape fastidieuse et peu économique de résolution chirale (séparation de diastéréoisomères formés avec le chlorure de Mosher observée aux étapes \mathbf{C} \to \mathbf{D} \to \mathbf{E}, intrinsèquement limitée à un rendement maximal de 50 %).

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