Feuille d'entraînement : Substitutions nucléophiles et éliminations

Corrigés

1. Exercice 1E3A Physique-Chimie PC 2025, QChimie-Problème 2-Q46

   La transformation \underline{\mathbf{E}} \rightarrow \underline{\mathbf{F}} correspond à la synthèse d'éthers de Williamson, qui s'effectue en deux étapes :

   1. Étape acido-basique (formation de l'alcoolate) : L'ion hydrure \mathrm{H^-} (apporté par \mathrm{KH}) est une base très forte (\mathrm{p}K_a(\mathrm{H_2/H^-}) \approx 35) et non nucléophile. Il arrache le proton du groupe hydroxyle de l'alcool secondaire \underline{\mathbf{E}} :

      \mathrm{R\text{---}OH} + \mathrm{H^-} \longrightarrow \mathrm{R\text{---}O^-} + \mathrm{H_2\,(g)\uparrow}

      Cette étape est totale et irréversible en raison du dégagement de dihydrogène gazeux.

   2. Étape de substitution nucléophile (\mathrm{S_N2}) : L'ion alcoolate \mathrm{R\text{---}O^-}, bon nucléophile, attaque le carbone électrophile de l'iodométhane (\mathrm{CH_3\text{---}I}), polarisé \delta^+, avec départ concerté du nucléofuge iodure \mathrm{I^-} :

      L'ensemble conduit à l'éther méthylique \underline{\mathbf{F}}.

   Justification du mécanisme de type \mathrm{S_N2} :

   • Substrat non encombré : le dérivé halogéné est un halogénure de méthyle (\mathrm{CH_3I}), stériquement très dégagé, ce qui rend l'approche dorsale du nucléophile optimale. De plus, le cation méthyle \mathrm{CH_3^+} étant trop instable, une voie unimoléculaire \mathrm{S_N1} est strictement exclue.
   • Nucléophile fort : l'ion alcoolate \mathrm{R\text{---}O^-} est une espèce chargée, donc un nucléophile puissant favorisant une cinétique d'ordre 2.
   • Solvant polaire aprotique : le mélange \mathrm{DMF\text{-}THF} est polaire aprotique ; il dissocie les paires d'ions et solvate le contre-ion \mathrm{K^+} sans solvater efficacement l'anion alcoolate (absence de liaisons hydrogène), exaltant ainsi la nucléophilie de \mathrm{R\text{---}O^-}.
   • Groupe partant excellent : l'ion iodure \mathrm{I^-}, base très faible et très polarisable, est un excellent groupe partant.

   \boxed{\text{Mécanisme : Substitution nucléophile bimoléculaire } \mathrm{S_N2} \text{ (synthèse de Williamson)}}

   Résultat

   $$\text{Meˊcanisme : Substitution nucleˊophile bimoleˊculaire }{\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2\text{ (syntheˋse de Williamson)}$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

2. Exercice 2ENS Physique-Chimie L PC 2024, Q30

   1. Caractère ambident du carbanion et régiochimie :

   Le carbanion allylique \mathbf{1'} présente deux formes mésomères limites :

   \underbrace{(\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}=\mathrm{CH}-\stackrel{\ominus}{\mathrm{C}}\mathrm{H}_2}_{\text{forme } \alpha} \;\longleftrightarrow\; \underbrace{(\mathrm{CH}_3)_2\stackrel{\ominus}{\mathrm{C}}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}_2}_{\text{forme } \gamma}

   Ce carbanion est un nucléophile ambident comportant deux sites réactifs riches en électrons :

   • le carbone \mathrm{C}_\alpha (primaire) ;
   • le carbone \mathrm{C}_\gamma (tertiaire).

   Le benzaldéhyde \mathbf{2} (\mathrm{Ph-CHO}) possède un carbone carbonyle électrophile polarisé \delta^+ en raison de l'électronégativité de l'oxygène. L'attaque nucléophile du carbanion peut donc avoir lieu selon deux régiochimies distinctes :

   • une attaque par le carbone \mathrm{C}_\alpha conduisant, après protonation, à l'adduit \boldsymbol{\alpha} ;
   • une attaque par le carbone \mathrm{C}_\gamma conduisant, après protonation, à l'adduit \boldsymbol{\gamma}.

   2. Nom de la réaction :

   Il s'agit d'une addition nucléophile sur le groupe carbonyle (ou addition nucléophile 1,2), suivie de la protonation de l'alcoolate intermédiaire.

   3. Mécanisme réactionnel pour chaque adduit :

   • Formation de l'adduit\boldsymbol{\alpha} :

     1. Addition nucléophile : le doublet porté par le carbone \mathrm{C}_\alpha du carbanion \mathbf{1'} attaque le carbone électrophile du carbonyle de \mathbf{2}, avec basculement du doublet \pi_{(\mathrm{C}=\mathrm{O})} sur l'atome d'oxygène :

        (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH}_2^{\ominus} + \mathrm{Ph}-\mathrm{CHO} \longrightarrow (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH}_2-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^\ominus)-\mathrm{Ph}

     2. Protonation : l'alcoolate intermédiaire capte un proton (présent dans le milieu ou apporté lors du traitement acide/hydrolyse) pour donner l'alcool :

        (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH}_2-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^\ominus)-\mathrm{Ph} + \mathrm{H}^+ \longrightarrow \underbrace{(\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}=\mathrm{CH}-\mathrm{CH}_2-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{Ph}}_{\text{adduit }\alpha}

   • Formation de l'adduit\boldsymbol{\gamma} :

     1. Addition nucléophile : le doublet non liant sur le carbone \mathrm{C}_\gamma (ou le doublet non liant sur \mathrm{C}_\alpha avec réarrangement allylique du système conjugué) attaque le carbone électrophile du benzaldéhyde :

        (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}^{\ominus}-\mathrm{CH}=\mathrm{CH}_2 + \mathrm{Ph}-\mathrm{CHO} \longrightarrow (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}(\mathrm{CH}=\mathrm{CH}_2)-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^\ominus)-\mathrm{Ph}

     2. Protonation : l'alcoolate formé est protoné pour libérer l'alcool secondaire ramifié :

        (\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}(\mathrm{CH}=\mathrm{CH}_2)-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^\ominus)-\mathrm{Ph} + \mathrm{H}^+ \longrightarrow \underbrace{(\mathrm{CH}_3)_2\mathrm{C}(\mathrm{CH}=\mathrm{CH}_2)-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{Ph}}_{\text{adduit }\gamma}

   \boxed{\text{La réaction mise en jeu est une addition nucléophile sur le carbonyle du benzaldéhyde, suivie d'une protonation.}}

   Résultat

   $$\text{La reˊaction mise en jeu est une addition nucleˊophile sur le carbonyle du benzaldeˊhyde, suivie d’une protonation.}$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

3. Exercice 3E3A Physique-Chimie PC 2022, Q29

   1. Type de réaction

   Le groupe mésylate (-\mathrm{OMs}) est un excellent groupe partant (nucléofuge) et l'ion hydrure \mathrm{H}^-, apporté par \mathrm{LiAlH}_4, agit comme un nucléophile. Il s'agit donc d'une substitution nucléophile (\mathrm{S_N}), conduisant à la réduction du mésylate en groupe méthyle.

   2. Mécanisme de formation de 9 et ordre global

   Il s'agit d'un mécanisme de substitution nucléophile bimoléculaire \mathbf{S_N2}, se déroulant en une étape élémentaire concertée :

   L'attaque dorsale de l'hydrure sur le carbone électrophile est simultanée au départ de l'ion mésylate.

   Puisque la réaction s'effectue en une seule étape élémentaire bimoléculaire, elle suit la loi de Van 't Hoff : la vitesse s'écrit v = k\,[\mathbf{8}]\,[\mathrm{LiAlH_4}]. L'ordre global de la réaction est donc de 2 (ordre partiel 1 par rapport au substrat et ordre partiel 1 par rapport au réactif nucléophile).

   3. Justification du mécanisme

   • Encombrement stérique : Le carbone portant le groupe partant est un carbone primaire (-\mathrm{CH_2-OMs}). Il présente un très faible encombrement stérique, ce qui favorise grandement l'approche dorsale du nucléophile propre au mécanisme \mathrm{S_N2}.
   • Stabilité du carbocation : Un mécanisme \mathrm{S_N1} impliquerait la formation d'un carbocation primaire, hautement instable et défavorisé sur le plan énergétique.
   • Nucléophilie : L'ion hydrure apporté par \mathrm{LiAlH}_4 est un nucléophile très puissant et peu encombré.

   4. Allure du profil énergétique

   L'abscisse représente la coordonnée de réaction et l'ordonnée représente l'énergie potentielle E_p (ou l'enthalpie libre G). La réaction se faisant en une seule étape sans intermédiaire réactionnel, le profil présente un seul extremum : un maximum d'énergie correspondant à l'état de transition (\mathrm{TS}^\ddagger). La liaison \mathrm{C-H} formée étant plus stable que la liaison \mathrm{C-OMs} rompue, la réaction est exergonique (ou exothermique).

   \boxed{\text{Type : Substitution nucléophile } (\mathrm{S_N2}) \quad ; \quad \text{Ordre global : } 2}

   Résultat

   $$\text{Type : Substitution nucleˊophile }({\mathrm{S}}_{\mathrm{N}}2);\text{Ordre global : }2$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

4. Exercice 4E3A Physique-Chimie PC 2021, Q28

   1. Analyse de la régiosélectivité :

   • Le phényllithium \mathrm{Ph-Li} possède une liaison carbone-métal fortement polarisée (\delta^- \mathrm{C}-\mathrm{Li} \delta^+) et se comporte comme un donneur de nucléophile carboné puissant (\mathrm{Ph}^-).

   • L'époxyde (2-phényloxirane) possède deux carbones électrophiles liés à l'atome d'oxygène :

     • le carbone primaire -\mathrm{CH}_2-, peu encombré stériquement ;
     • le carbone secondaire -\mathrm{CH}(\mathrm{Ph})-, benzylique mais stériquement plus encombré.
   • Avec les organolithiens, l'attaque nucléophile s'effectue selon un mécanisme d'ouverture concerté de type \mathrm{S_N2} sous contrôle stérique : le nucléophile attaque préférentiellement le carbone le moins substitué (-\mathrm{CH}_2-), la force motrice étant la libération de la tension de cycle du cycle à trois chaînons.

   2. Déroulement mécanistique :

   ;

   (0.8,1.2) to[bend left=25] node[above, font=] (3.8,0.8); (4.1,0.9) to[bend right=35] (3.5,1.5);

   (5.2,1) – node[above, font=]Étape 1 node[below, font=](\mathrm{S_N2}) (6.8,1);

   (Alc) at (9.2,1) \mathrm{Ph}-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^-)-\mathrm{CH}_2-\mathrm{Ph},\ \mathrm{Li}^+;

   (9.2,0.3) – node[right, font=]Étape 2 : \mathrm{H_3O^+} (9.2,-1.2);

   (Prod) at (9.2,-1.8) \mathbf{A} \ : \ \mathrm{Ph}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}_2-\mathrm{Ph};

   • Étape 1 : Attaque nucléophile et ouverture du cycle
     Le groupe phényle \mathrm{Ph}^- attaque le carbone primaire -\mathrm{CH}_2- du 2-phényloxirane par l'opposé de la liaison \mathrm{C}-\mathrm{O}. La liaison \mathrm{C}-\mathrm{O} se rompt, le doublet migrant sur l'atome d'oxygène. On obtient l'alcoolate de lithium intermédiaire :

     \mathrm{PhLi} + \mathrm{PhCH-CH_2-O} \longrightarrow \mathrm{PhCH(O^-Li^+)-CH_2-Ph}

   • Étape 2 : Hydrolyse acide
     L'apport d'ions hydronium lors de l'hydrolyse acide neutralise l'alcoolate par transfert de proton pour former l'alcool A (le 1,2-diphényléthanol) :

     \mathrm{PhCH(O^-)-CH_2-Ph} + \mathrm{H_3O^+} \longrightarrow \mathrm{PhCH(OH)-CH_2-Ph} + \mathrm{H_2O}

   On obtient bien le produit attendu :

   \boxed{\mathbf{A} \text{ est le 1,2-diphényléthanol : } \mathrm{C_6H_5-CH(OH)-CH_2-C_6H_5}}

   Résultat

   $$\mathbf{A}\text{ est le 1,2-dipheˊnyleˊthanol : }{\mathrm{C}}_6{\mathrm{H}}_5-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2-{\mathrm{C}}_6{\mathrm{H}}_5$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

5. Exercice 5ENS Physique-Chimie L PC 2021, Q29

   1. Mécanisme réactionnel de la transformation \mathbf{11} \longrightarrow \mathbf{12}

   La transformation se décompose en deux phases successives :

   • Étape 1 : Mésylation de l'alcool secondaire

     1. Attaque nucléophile sur le soufre : le doublet non liant de l'oxygène de la fonction alcool de \mathbf{11} attaque l'atome de soufre électrophile de \mathrm{MsCl} (\mathrm{CH_3SO_2Cl}). Après délocalisation transitoire sur un oxygène du sulfonyle puis relocalisation, l'ion chlorure \mathrm{Cl}^- est expulsé (mécanisme d'addition-élimination sur le soufre) :

        \mathrm{R-OH} + \mathrm{Cl-SO_2CH_3} \longrightarrow \mathrm{R-\overset{+}{O}H-SO_2CH_3} + \mathrm{Cl}^-

     2. Déprotonation : la pyridine, utilisée comme base et solvant, déprotone l'intermédiaire oxonium pour régénérer le mésylate neutre \mathbf{11}\text{-}\mathrm{OMs} et former du chlorure de pyridinium :

        \mathrm{R-\overset{+}{O}H-SO_2CH_3} + \mathrm{C_5H_5N} \longrightarrow \mathrm{R-OSO_2CH_3} + \mathrm{C_5H_5NH^+}

   • Étape 2 : Substitution nucléophile intramoléculaire (\mathrm{S_N2})

     • L'atome d'azote tertiaire du cycle isoxazolidine possède un doublet non liant disponible.

     • Ce doublet attaque intramoléculairement le carbone asymétrique portant le groupe mésylate par la face opposée à la liaison \mathrm{C}-\mathrm{OMs}, provoquant le départ de l'ion mésylate \mathrm{MsO}^- :

       \mathbf{11}\text{-}\mathrm{OMs} \xrightarrow{\mathrm{S_N2\ intramol\acute{e}culaire}} \mathbf{12}
     • Cette cyclisation conduit à la formation d'un nouveau cycle à 6 chaînons accolé au cycle isoxazolidine à 5 chaînons existant (système bicyclique [4.3.0]), avec inversion de configuration de WALDEN au niveau du carbone stéréogène portant initialement le groupe \mathrm{OMs}.
     • L'atome d'azote devient quaternaire et porte formellement une charge positive ; l'ion mésylate \mathrm{OMs}^- expulsé joue le rôle de contre-ion du sel d'ammonium \mathbf{12}.

   2. Justification du choix de \mathrm{MsCl}

   • Création d'un excellent nucléofuge : le groupe hydroxyle -\mathrm{OH} est un très mauvais groupe partant (l'ion \mathrm{HO}^- est une base forte). La mésylation le convertit en groupement mésylate (-\mathrm{OMs}), dont la base conjuguée \mathrm{CH_3SO_3^-} est extrêmement stable et faiblement basique grâce à la délocalisation de la charge négative par résonance sur les trois atomes d'oxygène.
   • Intégrité stéréochimique lors de l'activation : la réaction de mésylation s'effectue par rupture/formation de liaison sur l'atome de soufre, sans toucher à la liaison \mathrm{C}-\mathrm{O}. La configuration du centre stéréogène carboné est donc rigoureusement conservée lors de la formation du mésylate.
   • Conditions douces et faible encombrement : \mathrm{MsCl} est un réactif peu encombré stériquement (comparé au chlorure de tosyle \mathrm{TsCl}), ce qui permet une activation rapide et quantitative de l'alcool secondaire à basse température (0\,^\circ\mathrm{C}), sans risque de dégradation des fonctions sensibles présentes sur la molécule (ester benzoate, acétal MOM, liaison \mathrm{N}-\mathrm{O}).

   Indice, stratégie et pièges de cette question

6. Exercice 6E3A Physique-Chimie PC 2020, Q54

   Le mécanisme détaillé se déroule en trois étapes :

   1. Déprotonation de l'alcyne terminal (formation de l'alcynure) L'éthylmagnésien \mathrm{C_2H_5MgBr} joue le rôle de base forte de Brønsted (\mathrm{p}K_a(\mathrm{C_2H_6}/\mathrm{C_2H_5^-}) \approx 50). Il arrache le proton acétylénique de 2 (\mathrm{p}K_a \approx 25) :

   \mathrm{THPO-CH_2-C\equiv C-H} + \mathrm{C_2H_5MgBr} \longrightarrow \mathrm{THPO-CH_2-C\equiv C^-},\, \mathrm{MgBr^+} + \mathrm{C_2H_6}\uparrow

   Le doublet liant de la liaison \mathrm{C-H} est transféré sur le carbone acétylénique sp, stabilisé par son fort caractère s. Le dégagement d'éthane gazeux rend cette étape quantitative.

   2. Attaque nucléophile sur l'oxirane (ouverture de cycle) L'oxirane (oxyde d'éthylène) présente deux sites électrophiles équivalents et une forte tension de cycle angulaire (cycle à trois chaînons d'angles proches de 60^\circ au lieu de 109{,}5^\circ). L'alcynure nucléophile effectue une attaque de type \mathrm{S_N2} sur l'un des carbones de l'oxirane avec inversion de configuration locale et rupture hétérolytique de la liaison \mathrm{C-O} :

   Il se forme un alcoolate de bromomagnésium :

   \mathrm{THPO-CH_2-C\equiv C-CH_2-CH_2-O^-},\, \mathrm{MgBr^+}

   3. Hydrolyse douce (protonation de l'alcoolate) L'ajout d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (\mathrm{NH_4Cl}, donneur de proton faible, \mathrm{p}K_a(\mathrm{NH_4^+/NH_3}) \approx 9{,}2) protone l'alcoolate (\mathrm{p}K_a \approx 16\text{--}18) pour former le produit 3 :

   \mathrm{THPO-CH_2-C\equiv C-CH_2-CH_2-O^-} + \mathrm{NH_4^+} \longrightarrow \mathrm{THPO-CH_2-C\equiv C-CH_2-CH_2-OH} + \mathrm{NH_3}

   Indice, stratégie et pièges de cette question

7. Exercice 7E3A Physique-Chimie PC 2020, Q55

   Le précurseur \mathbf{1} (l'alcool propargylique \mathrm{HC\equiv C-CH_2OH}) comporte deux sites potentiellement acides face à une base très forte comme l'éthylmagnésien \mathrm{C_2H_5MgBr} :

   • le groupe hydroxyle : couple \mathrm{R-OH} / \mathrm{R-O^-}, de \mathrm{p}K_{a,1} \in [16\,;\,18] ;
   • l'alcyne terminal : couple \mathrm{R-C\equiv CH} / \mathrm{R-C\equiv C^-}, de \mathrm{p}K_{a,2} = 25.

   Sur le plan thermodynamique, la réaction acide-base la plus favorable implique l'acide le plus fort du milieu, c'est-à-dire celui présentant le \mathrm{p}K_a le plus faible :

   \mathrm{p}K_{a,1}(\text{alcool}) < \mathrm{p}K_{a,2}(\text{alcyne})

   L'écart \Delta\mathrm{p}K_a = \mathrm{p}K_{a,2} - \mathrm{p}K_{a,1} \approx 7 \text{ à } 9 implique une constante d'équilibre de déprotonation de l'alcool supérieure de 7 à 9 ordres de grandeur à celle de l'alcyne.

   Par conséquent, l'éthylmagnésien déprotone sélectivement et quantitativement la fonction alcool (avec dégagement d'éthane gazeux \mathrm{C_2H_6}) pour former l'alcoolate de bromomagnésium \mathbf{3'} :

   \mathrm{HC\equiv C-CH_2OH} + \mathrm{C_2H_5MgBr} \longrightarrow \mathrm{HC\equiv C-CH_2OMgBr} + \mathrm{C_2H_6\uparrow}

   \boxed{\mathbf{3'} : \mathrm{HC\equiv C-CH_2OMgBr} \quad (\text{ou } \mathrm{HC\equiv C-CH_2O^-})}

   Intérêt de la protection : Sans protection, l'organomagnésien est neutralisé par le proton du groupe hydroxyle :

   • l'alcynure nucléophile \mathrm{^-C\equiv C-CH_2-O-THP} ne peut pas se former avec 1 équivalent de magnésien, rendant impossible l'attaque ultérieure sur l'oxirane pour former la liaison carbone-carbone ;
   • après une éventuelle étape d'hydrolyse, on régénérerait simplement le produit de départ \mathbf{1} sans allongement de chaîne.

   La protection de la fonction alcool sous la forme d'un éther THP (acétal) supprime ce proton labile acide. Elle assure la chimiosélectivité de la réaction : le proton alcynique devient le seul proton acide disponible, permettant d'engendrer quantitativement le carbanion alcynure nécessaire à l'ouverture nucléophile de l'oxirane.

   Résultat

   $$3^{\prime }:\mathrm{HC}\equiv \mathrm{C}-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2\mathrm{OMgBr}(\text{ou }\mathrm{HC}\equiv \mathrm{C}-\mathrm{C}{\mathrm{H}}_2{\mathrm{O}}^{-})$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

8. Exercice 8E3A Physique-Chimie PC 2026, Q35

   Le composé E est l'acide aminomalonique (sous forme zwitterionique ou de sel d'ammonium). L'étape 5 correspond à la double estérification de Fischer des fonctions acide carboxylique en présence d'éthanol (\mathrm{EtOH}) catalysée par l'acide fort (\mathrm{H_3O^+}).

   En milieu acide, la fonction amine est protonée sous forme d'ion ammonium -\mathrm{NH_3^+}, non nucléophile, ce qui évite toute réaction parasite.

   En notant \mathrm{R} = -\mathrm{CH(NH_3^+)-COOH} (ou plus généralement le reste de la molécule portant la seconde fonction acide), le mécanisme de l'estérification d'une fonction acide carboxylique comporte les cinq étapes élémentaires successives, toutes réversibles :

   1. Protonation du carbonyle (activation électrophile) :

      \mathrm{R-COOH} + \mathrm{H_3O^+} \rightleftharpoons \mathrm{R-C(OH)=\overset{+}{O}H} + \mathrm{H_2O}

      Le doublet non liant de l'oxygène de la fonction carbonyle capte un proton, ce qui renforce considérablement le caractère électrophile du carbone hybridé \mathrm{sp^2}.

   2. Addition nucléophile de l'éthanol :

      \mathrm{R-C(OH)=\overset{+}{O}H} + \mathrm{EtOH} \rightleftharpoons \mathrm{R-C(OH)_2-\overset{+}{O}HEt}

      Un doublet non liant de l'oxygène de l'éthanol attaque le carbone du carbonyle activé, formant un intermédiaire tétraédrique oxonium.

   3. Transfert de proton (prototropie) :

      \mathrm{R-C(OH)_2-\overset{+}{O}HEt} \rightleftharpoons \mathrm{R-C(OH)(OEt)-\overset{+}{O}H_2}

      Un transfert de proton (via le solvant) de l'oxonium vers l'un des groupes hydroxyle transforme ce dernier en une bonne molécule nucléofuge (\mathrm{H_2O}).

   4. Élimination d'eau :

      \mathrm{R-C(OH)(OEt)-\overset{+}{O}H_2} \rightleftharpoons \mathrm{R-C(OEt)=\overset{+}{O}H} + \mathrm{H_2O}

      L'élimination d'une molécule d'eau, assistée par le doublet de l'autre oxygène du groupe \mathrm{OH}, conduit à l'ester protoné.

   5. Déprotonation et régénération du catalyseur :

      \mathrm{R-C(OEt)=\overset{+}{O}H} + \mathrm{H_2O} \rightleftharpoons \mathrm{R-COOEt} + \mathrm{H_3O^+}

      L'eau déprotone l'ester protoné, libérant la fonction ester éthylique et régénérant le catalyseur \mathrm{H_3O^+}.

   La même séquence réactionnelle se produit de manière identique sur la seconde fonction acide carboxylique pour conduire au diester éthylique. Après traitement basique final (neutralisation pour déprotoner l'ammonium), on obtient le composé F, l'aminomalonate de diéthyle :

   \boxed{\mathrm{EtOOC-CH(NH_2)-COOEt}}

   Résultat

   $$\mathrm{EtOOC}-\mathrm{CH}(\mathrm{N}{\mathrm{H}}_2)-\mathrm{COOEt}$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

9. Exercice 9E3A Physique-Chimie PC 2025, QChimie-Problème 2-Q49

   Le composé \underline{\mathbf{J}} est un diol comportant deux fonctions alcool de classes différentes :

   • une fonction alcool primaire (-\mathrm{CH_2OH}) située en bout de chaîne ;
   • une fonction alcool secondaire (-\mathrm{CH(OH)}-) située au sein de la chaîne carbonée et encadrée par deux centres portant des groupements méthyle.

   1. Première étape : protection sélective par \mathrm{MOMBr}
   L'alcool primaire est stériquement beaucoup moins encombré et cinétiquement plus accessible que l'alcool secondaire. Lors de l'addition de l'agent électrophile volumineux \mathrm{MOMBr}, la substitution nucléophile a lieu préférentiellement (contrôle cinétique lié à l'encombrement stérique) sur l'oxygène de l'alcool primaire.

   Celui-ci est donc protégé de manière régiosélective sous la forme d'un éther de méthoxyméthyle (\mathrm{-OMOM}).

   2. Seconde étape : protection de l'alcool restant par \mathrm{BnBr}
   La fonction alcool secondaire étant la seule fonction hydroxyle résiduelle non protégée, l'addition de l'hydrure de potassium \mathrm{KH} la déprotone sélectivement en alcoolate secondaire, qui réagit ensuite selon une synthèse de Williamson avec le bromure de benzyle \mathrm{BnBr} pour donner l'éther benzylique (\mathrm{-OBn}).

   On obtient ainsi le dérivé \underline{\mathbf{K}} portant deux groupes protecteurs distincts et orthogonalement positionnés :

   \boxed{\text{Alcool primaire (moins encombré) protégé par MOMBr, puis alcool secondaire protégé par BnBr/KH}}

   Résultat

   $$\text{Alcool primaire (moins encombreˊ) proteˊgeˊ par MOMBr, puis alcool secondaire proteˊgeˊ par BnBr/KH}$$

   Indice, stratégie et pièges de cette question

10. Exercice 10ENS Physique-Chimie L PC 2025, Q30

    Le rendement très modeste (13\,\%) de cette étape s'explique par la combinaison de plusieurs facteurs défavorables liés aux propriétés intrinsèques des réactifs :

    1. Faible acidité des protons de B et basicité extrême du carbanion lithié : Dans la N-Boc-pipéridine \mathbf{B}, les protons en position \alpha de l'azote ne sont que faiblement activés par le groupement Boc (\mathrm{p}K_a \sim 40\text{--}45). La déprotonation nécessite donc l'emploi d'une base extrêmement puissante (n-\mathrm{BuLi} activé par la TMEDA) et reste difficile et incomplète. Le carbanion lithié intermédiaire ainsi formé est lui-même une base particulièrement forte et encombrée.
    2. Compétition acido-basique : énolisation prépondérante de la cétone A : La N-Cbz-azétidin-3-one \mathbf{A} comporte des protons en position \alpha du carbonyle cétonique, dont le \mathrm{p}K_a est de l'ordre de 15\text{--}20, soit un écart de plus de 20 unités avec le précurseur de l'organolithien. Lors de la mise en présence du carbanion issu de \mathbf{B} avec la cétone \mathbf{A}, la réaction acide-base (déprotonation de \mathbf{A} conduisant à son énolate) est cinétiquement et thermodynamiquement bien plus rapide que l'addition nucléophile sur le carbonyle cétonique. Une fois déprotonée sous forme d'énolate chargé négativement, la cétone \mathbf{A} n'est plus électrophile et ne peut plus subir l'addition souhaitée.
    3. Attaques nucléophiles parasites sur les carbamates : Les molécules \mathbf{A} et \mathbf{B} possèdent des groupements protecteurs carbamate (respectivement \mathrm{Cbz} et \mathrm{Boc}). Le carbonyle de ces carbamates constitue un site électrophile susceptible d'être attaqué de manière compétitive soit par le carbanion dérivé de \mathbf{B}, soit par le n-\mathrm{BuLi} non consommé.
    4. Tension de cycle et dégradation de l'azétidinone : Le cycle à 4 chaînons de la molécule \mathbf{A} présente une forte tension de cycle (tension angulaire), ce qui rend l'azétidin-3-one fragile et propice à des réactions de fragmentation ou d'ouverture de cycle en milieu fortement basique.

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