Corrigé détaillé E3A Physique Chimie PC 2022 (page 2/3 : Partie 3)

1. Signification du signe « (-) » :

Le signe « (-) » indique que le composé est lévogyre : une solution de cette substance dévie le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectiligne vers la gauche (dans le sens anti-horaire pour un observateur faisant face au faisceau lumineux). Son pouvoir rotatoire spécifique est négatif ([\alpha] < 0).

2. Nombre de stéréoisomères de configuration :

Examinons les éléments stéréogènes du périllaldéhyde 1 :

• La molécule possède un unique atome de carbone asymétrique, noté \text{C}_4 (portant le groupe isopropényle).
• La double liaison exocyclique -\text{C}(\text{CH}_3)=\text{CH}_2 porte deux atomes d'hydrogène identiques sur l'un de ses carbones : elle ne présente pas d'isomérie Z/E.
• La double liaison endocyclique est insérée dans un cycle à six chaînons : pour des raisons de contrainte géométrique stérique, seule la configuration (Z) (ou cis) est stable et thermodynamiquement accessible (la forme (E) n'existe pas pour un cycle à moins de huit chaînons).

Avec n = 1 seul centre stéréogène, il existe :

Il s'agit d'un couple d'énantiomères, de configurations (R) et (S).

3. Descripteur stéréochimique du carbone asymétrique :

Le carbone asymétrique \text{C}_4 porte quatre substituants que l'on classe selon les règles de Cahn, Ingold et Prelog (CIP) :

1. Groupe isopropényle -\text{C}(\text{CH}_3)=\text{CH}_2 : le carbone directement lié est hybridé en sp^2 ; par la règle de duplication de la double liaison, il est formellement lié à (\text{C}, \text{C}, \text{C}). Il a priorité 1.
2. Chaîne le long de \text{C}_3 : le carbone -\text{CH}_2- est lié à \text{C}_2 (sp^2, engagé dans la double liaison, donc formellement lié à (\text{C}, \text{C}, \text{H})).
3. Chaîne le long de \text{C}_5 : le carbone -\text{CH}_2- est lié à \text{C}_6 (sp^3, lié à (\text{C}, \text{H}, \text{H})). Au rang 2, la comparaison entre \text{C}_2(\text{C}, \text{C}, \text{H}) et \text{C}_6(\text{C}, \text{H}, \text{H}) donne la priorité à la voie passant par \text{C}_3.
4. Atome d'hydrogène -\text{H} : de numéro atomique Z=1, il est de priorité 4.

L'ordre des priorités est donc :

D'après la formule topologique du document 1 (et du document 2), le groupement isopropényle est représenté en trait plein gras (vers l'avant) ; l'atome d'hydrogène (priorité 4) pointe donc vers l'arrière du plan.

Le parcours des substituants 1 \to 2 \to 3 s'effectue dans le sens anti-horaire (trigonométrique). Le descripteur stéréochimique du carbone asymétrique est donc :

Lors de la première étape, le proton \mathrm{H}^+ issu de \mathrm{HBr} subit l'attaque électrophile de la double liaison de la chaîne latérale isopropényle :

• Une protonation sur le carbone terminal (=\mathrm{CH}_2, le moins substitué) conduit à la formation d'un carbocation tertiaire : -\mathrm{C}^+(\mathrm{CH}_3)_2.
• Une protonation sur le carbone interne conduirait à un carbocation primaire : -\mathrm{CH}(\mathrm{CH}_3)-\mathrm{CH}_2^+.

Le carbocation tertiaire est bien plus stable que le carbocation primaire : il bénéficie de l'effet donneur inductif (+\mathrm{I}) et de la stabilisation par hyperconjugaison de trois groupements alkyles (deux méthyles et le cycle), qui délocalisent et atténuent la charge positive.

D'après le postulat de Hammond, la formation de l'intermédiaire le plus stable passe par un état de transition de plus faible énergie d'activation. L'addition est donc sous contrôle cinétique :

Ceci justifie la régiosélectivité observée, en accord avec la règle de Markovnikov.

1. Mécanisme de formation de 3

Dans la molécule 2, le groupement formyle -\text{CH}=\text{O} est conjugué avec la double liaison endocyclique :

• le carbone \text{C}_1 (porteur de -\text{CHO}) est en position \alpha ;
• le carbone \text{C}_2 est en position \beta ;
• le carbone \text{C}_3 du cycle est en position \gamma.

Le mécanisme réactionnel se décompose en deux étapes :

• Étape 1 (déprotonation en \gamma) : la base forte tertiobutanolate t\text{-BuO}^- arrache un proton acide situé sur le carbone \text{C}_3 (\gamma). Cela conduit à la formation d'un carbanion délocalisé (diénolate).
• Étape 2 (cyclisation par substitution intramoléculaire) : le carbone \text{C}_3 nucléophile attaque le carbone électrophile tertiaire de la chaîne latérale en \text{C}_4, provoquant le départ simultané et concerté de l'ion bromure \mathrm{Br}^-. Cette étape ferme le cycle à trois chaînons (cyclopropane) pour donner directement le composé bicyclique 3.

2. Comparaison avec un mécanisme connu

L'étape d'attaque nucléophile s'apparente à une substitution nucléophile bimoléculaire intramoléculaire (\boldsymbol{S_N2} intramoléculaire), car la liaison \text{C}_3-\text{C} se forme de façon concertée avec la rupture de la liaison \text{C}-\mathrm{Br} sans passage par un carbocation intermédiaire.

Différence constatée : Habituellement, les réactions de type S_N2 ne se produisent pas sur des carbones tertiaires à cause de l'encombrement stérique prohibitif (qui oriente classiquement vers un mécanisme S_N1). Ici, le caractère intramoléculaire et la proximité topologique imposée par le squelette carboné favorisent grandement cette attaque concertée.

3. Stabilité particulière du carbanion intermédiaire

Le carbanion formé en position \gamma bénéficie d'une stabilité accrue grâce à la délocalisation mésomère de son doublet non liant à travers le système \pi conjugué jusqu'à l'atome d'oxygène du carbonyle, très électronégatif :

La charge négative est ainsi principalement portée par l'hétéroatome d'oxygène (forme énolate prépondérante), ce qui confère une acidité notable aux protons en \gamma et justifie la stabilité remarquable de cet intermédiaire.

Le réactif \mathbf{A} est un ylure de phosphore (méthylènetriphénylphosphorane \mathrm{H_2C=PPh_3}). Sa réaction avec un composé carbonylé (ici la fonction aldéhyde du composé bicyclique \mathbf{3}) conduit à un alcène : il s'agit de la réaction de Wittig.

Au cours de cette transformation, l'atome d'oxygène du carbonyle de l'aldéhyde est substitué par le groupement méthylène =\!\mathrm{CH_2}, ce qui transforme la fonction aldéhyde -\mathrm{CH=O} en un groupement vinyle -\mathrm{CH=CH_2} conjugué avec la double liaison du cycle.

La structure du composé \mathbf{4} est donc :

1. Relation d'isomérie entre 5 et 6 :

Les molécules \mathbf{5} et \mathbf{6} possèdent la même formule brute, la même connectivité, mais une disposition spatiale différente de leurs atomes. Les centres stéréogènes issus du squelette de départ \mathbf{4} conservent leur configuration absolue, tandis que le centre stéréogène portant la fonction aldéhyde (ou à la jonction de cycle) présente des configurations opposées (isomères issus des approches endo et exo).

Ces deux molécules étant des stéréoisomères de configuration non énantiomères (non images l'une de l'autre dans un miroir plan), ce sont des diastéréoisomères. Plus particulièrement, ne différant que par la configuration absolue d'un unique centre stéréogène, ce sont des épimères.

2. Nature de la réaction :

Le réactif \mathbf{4} est un diène conjugué comportant 4 électrons \pi et le réactif \mathbf{B} apporte 2 électrons \pi pour former un cycle à six chaînons comportant une double liaison.

3. Structure du réactif B :

Le nouveau cycle à 6 chaînons de \mathbf{5} et \mathbf{6} provient de l'addition du diène conjugué \mathbf{4} sur un alcène conjugué à un groupement électroattracteur (formyle -\mathrm{CHO}). Le diénophile \mathbf{B} est donc le prop-2-énal (communément appelé acroléine) :

Formule topologique du réactif \mathbf{B} :

Lors de la réaction de Diels-Alder initiale, la formation des deux adduits diastéréoisomères est très asymétrique : le composé \mathbf{5} est obtenu très majoritairement avec un rendement de 75\,\%, contre 15\,\% pour le composé \mathbf{6} (soit des proportions relatives d'environ 83\,\% de \mathbf{5} et 17\,\% de \mathbf{6}).

L'expérience d'épimérisation permet, en milieu acide ou basique par énolisable réversible en \alpha de la fonction aldéhyde, l'interconversion des deux épimères jusqu'à l'atteinte de l'équilibre thermodynamique. À cet équilibre :

Ces proportions démontrent sans ambiguïté que l'aldéhyde \mathbf{6} est le diastéréoisomère le plus stable thermodynamiquement (\Delta_r G^\circ < 0 pour la transformation \mathbf{5} \rightleftharpoons \mathbf{6}) : \mathbf{6} est le produit thermodynamique.

Puisque la cycloaddition initiale conduit majoritairement à l'isomère \mathbf{5}, qui est pourtant le moins stable :

Le produit \mathbf{5} se forme via un état de transition d'énergie d'activation plus basse que celui conduisant à \mathbf{6}, ce qui lui confère une vitesse de formation plus grande.

1. Couple d'oxydoréduction et demi-équation :

La molécule \mathbf{5} porte une fonction aldéhyde -\mathrm{CHO}, tandis que la molécule \mathbf{7} porte une fonction alcool primaire -\mathrm{CH}_2\mathrm{OH}.

En notant \mathrm{R} le reste du squelette carboné inchangé, la demi-équation électronique formelle s'écrit :

Le couple d'oxydoréduction est donc :

où la molécule \mathbf{5} joue le rôle d'oxydant et la molécule \mathbf{7} le rôle de réducteur.

2. Nature de la réaction :

Le carbone fonctionnel passe du degré d'oxydation +\mathrm{I} dans l'aldéhyde \mathbf{5} au degré d'oxydation -\mathrm{I} dans l'alcool primaire \mathbf{7}. Il y a donc un gain formel de deux électrons :

3. Réactif pour C :

Il faut réduire un aldéhyde en alcool primaire sans toucher à la double liaison \mathrm{C}=\mathrm{C} présente sur le cycle. Compte tenu du solvant indiqué sur le schéma (\mathrm{Et_2O}), on peut employer :

Le tétrahydruroborate de sodium \mathrm{NaBH_4} (dans un solvant protique polaire tel que l'éthanol ou le méthanol) constitue également une alternative classique pour cette réduction chimiosélective.

La transformation de l'alcool \mathbf{7} en mésylate \mathbf{8} correspond à une mésylation (estérification sulfonique).

Pour réaliser cette synthèse, on met en jeu :

• le réactif D : le chlorure de méthanesulfonyle (ou chlorure de mésyle), noté \mathrm{MsCl} ou \mathrm{CH_3SO_2Cl} ;
• une base organique non nucléophile servant à piéger le chlorure d'hydrogène (\mathrm{HCl}) formé et à déplacer l'équilibre, typiquement la triéthylamine (\mathrm{Et_3N}) ou la pyridine ;
• un solvant aprotique inerte tel que le dichlorométhane (\mathrm{CH_2Cl_2}) ou l'éther diéthylique (\mathrm{Et_2O}), la pyridine pouvant également servir à la fois de solvant et de base ;
• à basse température (généralement à 0\,^\circ\mathrm{C} puis retour à température ambiante).

1. Type de réaction

Le groupe mésylate (-\mathrm{OMs}) est un excellent groupe partant (nucléofuge) et l'ion hydrure \mathrm{H}^-, apporté par \mathrm{LiAlH}_4, agit comme un nucléophile. Il s'agit donc d'une substitution nucléophile (\mathrm{S_N}), conduisant à la réduction du mésylate en groupe méthyle.

2. Mécanisme de formation de 9 et ordre global

Il s'agit d'un mécanisme de substitution nucléophile bimoléculaire \mathbf{S_N2}, se déroulant en une étape élémentaire concertée :

L'attaque dorsale de l'hydrure sur le carbone électrophile est simultanée au départ de l'ion mésylate.

Puisque la réaction s'effectue en une seule étape élémentaire bimoléculaire, elle suit la loi de Van 't Hoff : la vitesse s'écrit v = k\,[\mathbf{8}]\,[\mathrm{LiAlH_4}]. L'ordre global de la réaction est donc de 2 (ordre partiel 1 par rapport au substrat et ordre partiel 1 par rapport au réactif nucléophile).

3. Justification du mécanisme

• Encombrement stérique : Le carbone portant le groupe partant est un carbone primaire (-\mathrm{CH_2-OMs}). Il présente un très faible encombrement stérique, ce qui favorise grandement l'approche dorsale du nucléophile propre au mécanisme \mathrm{S_N2}.
• Stabilité du carbocation : Un mécanisme \mathrm{S_N1} impliquerait la formation d'un carbocation primaire, hautement instable et défavorisé sur le plan énergétique.
• Nucléophilie : L'ion hydrure apporté par \mathrm{LiAlH}_4 est un nucléophile très puissant et peu encombré.

4. Allure du profil énergétique

L'abscisse représente la coordonnée de réaction et l'ordonnée représente l'énergie potentielle E_p (ou l'enthalpie libre G). La réaction se faisant en une seule étape sans intermédiaire réactionnel, le profil présente un seul extremum : un maximum d'énergie correspondant à l'état de transition (\mathrm{TS}^\ddagger). La liaison \mathrm{C-H} formée étant plus stable que la liaison \mathrm{C-OMs} rompue, la réaction est exergonique (ou exothermique).

La réaction précédente étant une substitution nucléophile bimoléculaire (\mathrm{S_N2}), son mécanisme est concerté et impose une géométrie d'approche très stricte :

• Attaque dorsale : le nucléophile (\mathrm{H^-}) effectue une attaque à l'opposé du groupe partant (\mathrm{-OMs}), c'est-à-dire à 180^\circ de la liaison \mathrm{C-OMs} (recouvrement optimal avec le lobe arrière de l'orbitale antiliante \sigma^*_{\mathrm{C-O}}).
• Inversion géométrique (inversion de Walden) : au passage de l'état de transition pentacoordonné d'allure bipyramidale à base trigonale, le squelette des trois autres substituants bascule de l'autre côté du plan moyen, à la manière d'un parapluie qui se retourne sous l'effet du vent.
• Stéréospécificité : la réaction est stéréospécifique, et par conséquent hautement stéréosélective. Un réactif énantiomériquement pur conduit à un seul stéréoisomère de configuration (conservation de la pureté énantiomérique).

1. Nature et stéréospécificité de la réaction : L'action du tétraoxyde d'osmium \mathrm{OsO_4} sur l'alcène 9 réalise une dihydroxylation syn conduisant à un 1,2-diol (diol vicinal). Cette réaction procède par une cycloaddition concertée [3+2] entre l'alcène et \mathrm{OsO_4} pour former un intermédiaire diester osmique cyclique à 5 chaînons. L'hydrolyse ultérieure de cet ester libère le diol en conservant la configuration : les deux liaisons \mathrm{C-O} sont ainsi créées impérativement du même côté du plan de la double liaison (stéréosélectivité syn).

2. Diastéréosélectivité (face d'approche) : Le squelette bicyclique présente deux faces d'approche pour le réactif volumineux \mathrm{OsO_4} :

• La face arrière (\alpha), où pointe le groupement méthyle porté par le cycle à six chaînons (représenté par des traits hachurés dans 9), ainsi que l'hydrogène de jonction de cycle. L'énoncé indique que ce groupement méthyle est le plus encombrant ;
• La face avant (\beta), dégagée de toute gêne stérique majeure.

L'attaque du tétraoxyde d'osmium a donc lieu majoritairement sur la face la moins encombrée, c'est-à-dire sur la face opposée au méthyle (face avant / \beta).

3. Stéréochimie des centres stéréogènes formés :

• Les deux fonctions alcool formées sont en position cis l'une par rapport à l'autre (addition syn) ;
• Les deux fonctions -\mathrm{OH} sont en position trans par rapport au groupement méthyle en \mathrm{C}_4 (elles pointent vers l'avant, liaisons en coins pleins / traits gras) ;
• Sur le carbone secondaire hydroxylé, l'atome d'hydrogène est rejeté vers l'arrière (liaison hachurée).

Structure du composé 10 majoritaire :

La transformation du composé 12 en (-)-aromadendrène 13 correspond à la conversion d'une fonction carbonyle (cétone) en un alcène exocyclique comportant un groupement méthylène (=\mathrm{CH}_2).

Il s'agit donc d'une réaction d'oléfination de Wittig, tout à fait analogue à celle réalisée lors de l'étape 3 \rightarrow 4.

Le réactif \mathbf{E} est le méthylènetriphénylphosphorane (ylure de phosphore) :

Il est classiquement préparé in situ par déprotonation du bromure de méthyltriphénylphosphonium [\mathrm{Ph_3PCH_3}]^+\mathrm{Br}^- par une base forte (telle que l'anion dimsyle \mathrm{NaCH_2SOCH_3} ou le n-butyllithium) dans le diméthylsulfoxyde (\mathrm{DMSO}).