Corrigé détaillé ENS Physique Chimie L PC 2022 (page 3/4 : Chimie (questions 1 à 16))

Le nom officiel est le N-[(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)méthyl]nonanamide :

• La partie acide carboxylique donne la chaîne acyle linéaire à 9 carbones :

  \mathrm{CH}_3-(\mathrm{CH}_2)_7-\mathrm{C}(=\mathrm{O})-

  liée à l'azote de la fonction amide -\mathrm{NH}-.

• Le groupe fixé sur l'azote est le groupe (4-hydroxy-3-méthoxyphényl)méthyle, constitué d'un pont méthylène -\mathrm{CH}_2- relié en position 1' d'un cycle phényle substitué par :

  • un groupe hydroxyle -\mathrm{OH} en position 4' (position para) ;
  • un groupe méthoxyle -\mathrm{OCH}_3 en position 3' (position méta).

On en déduit la représentation topologique du nonivamide :

Le nonivamide (N-[(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)méthyl]nonanamide) comporte :

• le fragment vanillyle (4-hydroxy-3-méthoxybenzyl) : 8 carbones, 1 cycle aromatique (4 insaturations), 2 atomes d'oxygène ;
• la fonction amide : 1 insaturation, 1 oxygène, 1 azote ;
• la chaîne acyle linéaire (nonanoyle) : 9 carbones, aucune insaturation supplémentaire.

Sa formule brute est donc :

Détaillons les formules brutes des capsaïcinoïdes du tableau 1 :

• Capsaïcine : chaîne acyle en \mathrm{C}_{10} avec une double liaison \mathrm{C=C}, soit \mathrm{C}_{18}\mathrm{H}_{27}\mathrm{NO}_3 ;
• Dihydrocapsaïcine : chaîne acyle en \mathrm{C}_{10} saturée, soit \mathrm{C}_{18}\mathrm{H}_{29}\mathrm{NO}_3 ;
• Nordihydrocapsaïcine : le préfixe nor- indique la perte d'un groupement \mathrm{CH}_2 par rapport à la dihydrocapsaïcine. La chaîne acyle saturée comporte 9 carbones (acide 7-méthyloctanoïque), ce qui conduit à la formule brute \mathrm{C}_{17}\mathrm{H}_{27}\mathrm{NO}_3 ;
• Homodihydrocapsaïcine et Homocapsaïcine : chaînes acyles comportant 11 carbones, soit respectivement \mathrm{C}_{19}\mathrm{H}_{31}\mathrm{NO}_3 et \mathrm{C}_{19}\mathrm{H}_{29}\mathrm{NO}_3.

Le seul composé présentant la même formule brute que le nonivamide est donc la nordihydrocapsaïcine.

Le nonivamide et la nordihydrocapsaïcine possèdent les mêmes fonctions chimiques (phénol, éther, amide secondaire) et le même groupe aromatique, mais diffèrent par la ramification de leur chaîne alkyle (linéaire en \mathrm{C}_9 pour le nonivamide, ramifiée à terminaison isopropyle pour la nordihydrocapsaïcine).

La molécule de nonivamide présente une nature amphiphile :

• une chaîne alkyle grasse en \mathrm{C_8} fortement apolaire et hydrophobe ;
• un groupement amide et une fonction phénol/méthoxy capables d'engager des interactions dipolaires fortes et des liaisons hydrogène (donneur et accepteur).

Une approche qualitative naïve des interactions soluté-solvant prédit qu'un solvant apolaire dissoudra la partie lipophile, tandis qu'un solvant polaire et protique solvatera efficacement le pôle polaire. Or, les données expérimentales du tableau 2 révèlent des incohérences majeures :

1. Solubilités infimes dans deux solvants aux antipodes : l'eau (solvant le plus polaire et fortement protique) et le n-hexane (solvant totalement apolaire, aprotique) présentent tous deux une solubilité extrêmement faible et du même ordre de grandeur :

   x_{\mathrm{sol}}(\text{eau}) = 1{,}93 \times 10^{-5} \quad \text{et} \quad x_{\mathrm{sol}}(n\text{-hexane}) = 7{,}00 \times 10^{-5}
2. Absence de corrélation avec la polarité : la solubilité ne varie nullement de manière monotone avec la polarité ou la permittivité diélectrique relative des solvants (\varepsilon_r(\text{hexane}) \approx 2 < \varepsilon_r(\text{acétone}) \approx 21 < \varepsilon_r(\text{méthanol}) \approx 33 < \varepsilon_r(\text{DMSO}) \approx 47 < \varepsilon_r(\text{eau}) \approx 78). L'eau, solvant le plus polaire, possède la solubilité la plus faible.
3. Solubilités élevées dans des solvants de natures diverses : l'acétone (polaire aprotique), le méthanol (polaire protique) et le DMSO (très polaire aprotique) présentent tous de très fortes solubilités (x_{\mathrm{sol}} \in [0{,}23 \,;\, 0{,}32]).

Une approche purement qualitative centrée sur les interactions soluté-solvant est donc insuffisante. La dissolution résulte d'une compétition thermodynamique complexe entre :

• la rupture des interactions au sein du cristal solide (cohésion par liaisons hydrogène intermoléculaires et empilement aromatique \pi-\pi) ;
• la rupture des interactions solvant-solvant (très coûteuse dans l'eau en raison du réseau dense de liaisons hydrogène, conduisant à l'effet hydrophobe) ;
• les effets entropiques associés à la mise en solution et à la solvatation.

L'équilibre de dissolution du nonivamide s'écrit :

À l'équilibre physico-chimique sous la température T et la pression standard P^\circ, l'égalité des potentiels chimiques entre le corps pur solide et le soluté en solution s'écrit :

• Le nonivamide solide est sous forme de corps pur dans sa propre phase, son activité vaut a_{\text{s}} = 1 :

  \mu(\text{nonivamide(s)}) = \mu_{\text{s}}^\circ(T)

• En solution, en adoptant une convention d'activité égale à la fraction molaire (a_{\text{solv}} = x_{\text{sol}}) pour la solution idéale :

  \mu(\text{nonivamide(solv)}) = \mu_{\text{solv}}^\circ(T) + R T \ln(x_{\text{sol}})

À l'équilibre, on a donc :

On en déduit l'expression de la solubilité x_{\text{sol}} :

D'après le résultat de la question 4, la solubilité x_{\text{sol}} est reliée aux potentiels chimiques standard par :

où \Delta_{\text{dis}}G^\circ = \mu_{\text{solv}}^\circ - \mu_{\text{s}}^\circ est l'enthalpie libre standard de dissolution.

Or, par définition de l'enthalpie libre standard :

En injectant cette relation dans l'expression du logarithme népérien de la solubilité, on obtient :

Dans le cadre de l'approximation d'Ellingham, l'enthalpie standard de dissolution \Delta_{\text{dis}}H^\circ et l'entropie standard de dissolution \Delta_{\text{dis}}S^\circ sont considérées comme indépendantes de la température T sur la plage d'étude.

La fonction \ln(x_{\text{sol}}) = f(1/T) est donc une droite affine de la forme y = a\,x + b avec :

• variable d'abscisse : x = \dfrac{1}{T} ;
• pente (coefficient directeur) : a = -\dfrac{\Delta_{\text{dis}}H^\circ}{R}, d'où \boxed{\Delta_{\text{dis}}H^\circ = -R \times a} ;
• ordonnée à l'origine : b = \dfrac{\Delta_{\text{dis}}S^\circ}{R}, d'où \boxed{\Delta_{\text{dis}}S^\circ = R \times b}.

Le tracé de \ln(x_{\text{sol}}) en fonction de 1/T (droite de van 't Hoff) permet donc bien de déterminer expérimentalement \Delta_{\text{dis}}H^\circ par sa pente et \Delta_{\text{dis}}S^\circ par son ordonnée à l'origine.

D'après la question Q5, l'évolution de la solubilité suit la loi de van 't Hoff :

La régression linéaire figurant sur la figure 1 pour le méthanol s'écrit sous la forme y = a x + b avec y = \ln(x_{\text{sol}}) et x = 1/T :

Par identification :

On en déduit les expressions littérales :

Applications numériques : En utilisant la constante des gaz parfaits fournie dans l'annexe du sujet (R \approx 8\text{ J}\cdot\text{K}^{-1}\cdot\text{mol}^{-1}) :

D'après les questions précédentes, la solubilité x_{\text{sol}} à T = 298\text{ K} est régie par l'enthalpie libre standard de dissolution :

Une solubilité élevée correspond donc à une enthalpie libre standard de dissolution \Delta_{\text{dis}}G^\circ la plus faible possible.

Calculons \Delta_{\text{dis}}G^\circ à T = 298\text{ K} pour les différents solvants à partir des données du tableau (3) et des résultats obtenus pour le méthanol (\Delta_{\text{dis}}H^\circ \simeq 29{,}5\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1} et \Delta_{\text{dis}}S^\circ \simeq 88{,}6\text{ J}\cdot\text{K}^{-1}\cdot\text{mol}^{-1}) :

• Eau : \Delta_{\text{dis}}G^\circ = 25{,}4 - 298 \times (-4{,}9 \times 10^{-3}) \simeq 26{,}9\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1} ;
• n-hexane : \Delta_{\text{dis}}G^\circ = 71{,}7 - 298 \times (161 \times 10^{-3}) \simeq 23{,}7\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1} ;
• Acétone : \Delta_{\text{dis}}G^\circ = 39{,}0 - 298 \times (118 \times 10^{-3}) \simeq 3{,}8\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1} ;
• Méthanol : \Delta_{\text{dis}}G^\circ = 29{,}5 - 298 \times (88{,}6 \times 10^{-3}) \simeq 3{,}1\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1} ;
• DMSO : \Delta_{\text{dis}}G^\circ = 29{,}2 - 298 \times (88{,}5 \times 10^{-3}) \simeq 2{,}8\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1}.

On constate que les valeurs de \Delta_{\text{dis}}G^\circ décroissent strictement selon l'ordre :

ce qui justifie parfaitement l'ordre croissant des fractions molaires à saturation observées dans le tableau (2) :

L'analyse détaillée des deux composantes permet d'interpréter cette évolution :

• Dans l'eau : bien que le coût enthalpique soit modéré (\Delta_{\text{dis}}H^\circ = 25{,}4\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1}), la dissolution est défavorisée par une variation d'entropie négative (\Delta_{\text{dis}}S^\circ = -4{,}9\text{ J}\cdot\text{K}^{-1}\cdot\text{mol}^{-1}). Cela s'explique par l'effet hydrophobe : l'insertion de la longue chaîne alkyle hydrophobe impose une réorganisation structurée (perte d'entropie) des molécules d'eau en « cages » autour du soluté.
• Dans le n-hexane : l'entropie de mélange est très favorable (\Delta_{\text{dis}}S^\circ = 161\text{ J}\cdot\text{K}^{-1}\cdot\text{mol}^{-1}), mais le coût enthalpique est prohibitif (\Delta_{\text{dis}}H^\circ = 71{,}7\text{ kJ}\cdot\text{mol}^{-1}). La rupture des liaisons hydrogène et dipolaires fortes du cristal de nonivamide ne peut être compensée par le solvant apolaire, incapable d'établir autre chose que de faibles interactions de dispersion de London.
• Dans les solvants organiques polaires (acétone, méthanol, DMSO) : ces solvants possèdent à la fois des groupements polaires capables d'interagir efficacement avec les fonctions phénol, éther et amide du soluté (liaisons hydrogène, interactions dipolaires assurant un \Delta_{\text{dis}}H^\circ modéré) et un caractère organique permettant de bien solvater la chaîne alkyle (sans effet hydrophobe, d'où un gain entropique notable \Delta_{\text{dis}}S^\circ > 0). La dissolution est alors très favorisée. Le DMSO, particulièrement polaire et excellent accepteur de liaisons hydrogène, offre le compromis enthalpique et entropique le plus avantageux, conduisant à la solubilité maximale.

Lors de l'étape \mathbf{1} \to \mathbf{2}, l'ion hydroxyde \mathrm{HO}^- agit comme un nucléophile et s'additionne sur le système conjugué électrophile du composé \mathbf{1} (quinone-méthide étendue) pour former l'hémiacétal \mathbf{2} avec réaromatisation du cycle sous forme d'ion phénolate.

Il s'agit donc d'une :

(Le terme plus général d'addition nucléophile convient également).

Le composé 1 est une para-quinone-méthide conjuguée comportant un système \pi polyinsaturé électrophile étendu. La délocalisation électronique vers l'atome d'oxygène du carbonyle (\mathrm{C}_4=\mathrm{O}) fait apparaître des charges partielles positives \delta^+ sur les carbones alternés :

• le carbone \mathrm{C}_4 du carbonyle (attaque 1,2) ;
• les carbones \mathrm{C}_2 et \mathrm{C}_6 du cycle quinonoïde (attaques 1,4) ;
• le carbone \mathrm{C}_\alpha exocyclique (attaque 1,6) ;
• le carbone \mathrm{C}_\gamma terminal de la chaîne (attaque 1,8), qui conduit au composé 2.

L'attaque de l'ion hydroxyde \mathrm{HO^-} sur les quatre autres sites électrophiles conduit aux quatre régioisomères suivants :

• Fonction formée dans le composé 2 : Sur le composé \mathbf{2}, le carbone terminal de la chaîne latérale porte à la fois un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle -\mathrm{OH}, un groupe alcoxy -\mathrm{OR}_2 et une liaison avec le reste hydrocarboné. Ce carbone tétraédrique constitue une fonction hémiacétal.
• Fonction formée dans le composé 3 : Dans le composé \mathbf{3}, suite à l'expulsion de \mathrm{R}_2\mathrm{OH}, ce carbone est engagé dans une double liaison avec l'oxygène et porte un atome d'hydrogène (-\mathrm{CH}=\mathrm{O}). Il s'agit d'une fonction aldéhyde (appartenant à la famille des fonctions carbonyles).
• Nature de l'étape \mathbf{2} \to \mathbf{3} : Cette étape consiste en la perte d'une molécule d'alcool \mathrm{R}_2\mathrm{OH} avec formation d'une liaison \mathrm{C}=\mathrm{O} : c'est une réaction d'élimination, correspondant précisément à une rétro-hémiacétalisation (ou déshémiacétalisation). Elle représente la réaction inverse de l'hémiacétalisation (addition nucléophile d'un alcool sur un aldéhyde), couramment utilisée pour la protection des fonctions carbonyles sous forme d'acétals.

Plusieurs facteurs complémentaires justifient la formation préférentielle et le passage par le régioisomère 2 :

• Électrophilie et accessibilité stérique : Le carbone attaqué est lié à l'atome d'oxygène du groupe -\mathrm{OR}_2. L'effet inductif attracteur (-I) de cet hétéroatome appauvrit fortement ce carbone en électrons, renforçant son caractère électrophile par rapport aux autres carbones de la chaîne conjuguée. De plus, situé en extrémité de chaîne, ce carbone est stériquement bien plus accessible que le carbone adjacent substitué par le groupement alkyle \mathrm{R}_1.
• Restauration de l'aromaticité : L'addition nucléophile conjuguée sur la chaîne insaturée permet le basculement des électrons \pi et la relocalisation du doublet vers l'atome d'oxygène du carbonyle, rétablissant le noyau benzénique aromatique (forme phénolate). Le gain important d'énergie de résonance associé à l'aromatisation constitue un moteur thermodynamique majeur.
• Évolution réactionnelle (déplacement d'équilibre) : L'attaque sur ce carbone spécifique engendre un hémiacétal mixte. Contrairement aux autres adduits qui conduisent à des impasses réactionnelles (les additions nucléophiles de \mathrm{HO}^- étant réversibles), l'hémiacétal 2 évolue spontanément et de manière très favorisée (rétro-hémiacétalisation) vers l'aldéhyde 3 avec départ de \mathrm{R}_2\mathrm{O}^-. Cette étape ultérieure consomme 2 et déplace l'ensemble des équilibres d'addition vers ce régioisomère.

Pour simplifier l'écriture, on note \mathrm{Ar} le groupe 4-phénolate-3-méthoxyphényle présent dans les composés \mathbf{3} et \mathbf{4} :

Le composé \mathbf{3} est l'aldéhyde \alpha,\beta-insaturé : \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO}.

1. Mécanisme de l'étape \mathbf{3} \to \mathbf{4} :

• Étape 1 : Addition conjuguée 1,4 de l'ion hydroxyde
  L'ion \mathrm{HO}^- effectue une addition nucléophile sur le carbone en position \beta du groupe carbonyle (carbone benzylique porteur du cycle \mathrm{Ar}) :

  \mathrm{HO}^- + \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}=\mathrm{C}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} \rightleftharpoons \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\overline{\mathrm{C}}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO}

  L'intermédiaire formé est un énolate stabilisé par mésomérie :

  \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\overline{\mathrm{C}}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} \longleftrightarrow \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{C}(\mathrm{R}_1)=\mathrm{CH}-\mathrm{O}^-

• Étape 2 : Équilibres acido-basiques
  L'énolate est protoné par le solvant (\mathrm{H}_2\mathrm{O}) pour donner le \beta-hydroxyaldéhyde intermédiaire :

  \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\overline{\mathrm{C}}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} + \mathrm{H}_2\mathrm{O} \rightleftharpoons \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} + \mathrm{HO}^-

  En milieu très alcalin (\mathrm{pH} > 12), la fonction alcool est déprotonée par \mathrm{HO}^-, formant l'alcoolate correspondant :

  \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{OH})-\mathrm{CH}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} + \mathrm{HO}^- \rightleftharpoons \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^-)-\mathrm{CH}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} + \mathrm{H}_2\mathrm{O}

• Étape 3 : Coupure rétro-aldolique
  Le doublet non liant de l'oxygène de l'alcoolate se rabat pour reformer la double liaison \mathrm{C}=\mathrm{O}, provoquant la rupture hétérolytique de la liaison simple \mathrm{C}-\mathrm{C} entre le carbone benzylique et le carbone porteur de \mathrm{R}_1. Cela libère le vanillate \mathbf{4} et un énolate stabilisé :

  \mathrm{Ar}-\mathrm{CH}(\mathrm{O}^-)-\mathrm{CH}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} \longrightarrow \underbrace{\mathrm{Ar}-\mathrm{CHO}}_{\mathbf{4}} + \overline{\mathrm{C}}\mathrm{H}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO}

• Étape 4 : Protonation de l'énolate
  L'énolate est protoné par l'eau, régénérant l'ion \mathrm{HO}^- (qui joue ainsi un rôle de catalyseur dans cette transformation) :

  \overline{\mathrm{C}}\mathrm{H}(\mathrm{R}_1)-\mathrm{CHO} + \mathrm{H}_2\mathrm{O} \longrightarrow \underbrace{\mathrm{R}_1-\mathrm{CH}_2-\mathrm{CHO}}_{\mathbf{5}} + \mathrm{HO}^-

2. Nature et formule du sous-produit \mathbf{5} :

Le sous-produit \mathbf{5} formé lors de cette coupure rétro-aldolique est un aldéhyde aliphatique substitué par le fragment polymérique \mathrm{R}_1 :

Identifions les trois transformations élémentaires couplées au sein de la cascade enzymatique :

1. Transamination par l'alanine transaminase (ATA) :

   \text{vanilline } (\mathbf{4}) + \text{alanine} \longrightarrow \text{vanillylamine } (\mathbf{6}) + \text{acide pyruvique}

2. Amination réductrice par l'alanine déshydrogénase (ADH) :

   \text{acide pyruvique} + \mathrm{NH_3} + \mathrm{NADH} + \mathrm{H}^+ \longrightarrow \text{alanine} + \mathrm{NAD}^+ + \mathrm{H_2O}

3. Oxydation régénératrice par la glucose déshydrogénase (GDH) :

   \text{glucose} + \mathrm{NAD}^+ \longrightarrow \text{gluconolactone} + \mathrm{NADH} + \mathrm{H}^+

Les intermédiaires alanine, acide pyruvique, \mathrm{NAD}^+ et \mathrm{NADH} sont régénérés au cours du processus. En effectuant la somme membre à membre de ces trois équations, on obtient l'équation bilan globale :

D'après l'équation-bilan globale obtenue à la question 13 :

• Espèces à introduire en proportion stœchiométrique :

  • La vanilline (4), substrat à transformer en amine ;
  • Le glucose, réducteur consommé pour fournir les électrons de la réduction ;
  • L'ammoniac \mathrm{NH}_3, source d'azote apportant la fonction amine.

• Espèces à introduire en quantité catalytique :

  • Les enzymes (biocatalyseurs) : l'alanine transaminase (ATA), l'alanine déshydrogénase (ADH) et la glucose déshydrogénase (GDH) ;
  • Le coenzyme d'oxydoréduction : le couple \mathrm{NAD}^+ / \mathrm{NADH} (régénéré par le cycle ADH / GDH) ;
  • La navette azotée : le couple alanine / acide pyruvique (il suffit d'introduire de l'alanine ou du pyruvate en quantité catalytique, le cycle ATA / ADH assurant sa régénération continue).

Sur le schéma 2, au niveau de la réaction catalysée par l'alanine déshydrogénase (ADH) :

• L'acide pyruvique subit une amination réductrice en présence d'ammoniac \mathrm{NH}_3 pour former l'alanine : la fonction carbonyle (\mathrm{C=O}, nombre d'oxydation +\mathrm{II}) est réduite en fonction amine (\mathrm{CH}-\mathrm{NH}_2, nombre d'oxydation 0).

• Simultanément, la forme réduite de la coenzyme \mathrm{NADH} est oxydée en sa forme oxydée \mathrm{NAD}^+ selon la demi-équation électronique :

  \mathrm{NADH} = \mathrm{NAD}^+ + \mathrm{H}^+ + 2\,\mathrm{e}^-

\mathrm{NADH} joue ainsi le rôle chimique de réducteur (donneur de deux électrons et d'un proton, équivalents à un ion hydrure \mathrm{H}^-) dans la conversion de l'acide pyruvique en alanine.

À l'échelle de la cascade globale, \mathrm{NAD}^+/\mathrm{NADH} agit comme une coenzyme d'oxydoréduction (ou transporteur d'électrons), régénérée par la glucose déshydrogénase (GDH) qui oxyde le glucose en gluconolactone.

1. Structure du composé 7 :

L'hydrolyse (basique suivie d'une acidification, ou enzymatique par une estérase) des liaisons ester de la polycaprolactone conduit à la coupure de la chaîne polymère en ses motifs constitutifs. Le monomère obtenu est un hydroxyacide à 6 atomes de carbone, l'acide 6-hydroxyhexanoïque (formule semi-développée \mathrm{HO-(CH_2)_5-COOH}).

2. Structure du composé 8 :

La réaction de l'acide 6-hydroxyhexanoïque avec une solution concentrée de bromure d'hydrogène (\mathrm{HBr}) provoque la protonation de la fonction alcool primaire, transformant le groupe partant en -\mathrm{OH_2^+}, suivi d'une substitution nucléophile par l'ion bromure (\mathrm{S_N2}). La fonction acide carboxylique ne réagit pas dans ces conditions. On obtient l'acide 6-bromohexanoïque (formule semi-développée \mathrm{Br-(CH_2)_5-COOH}).